Klinika Przyczynowego Leczenia Niepłodności

Protrobina c.20210G>A. Genetyczny czynnik ryzyka zaburzeń układu krążenia.

Hubert Salamaga. Tadeusz Pietrucha. Instytut Genomiki i Medycyny Molekularnej, Centrum Medycyny Spersonalizowanej CODE sp. z o.o., Łódź.

Trombofilia to określenie używane do opisania predyspozycji do powikłań zakrzepowych w naczyniach krwionośnych [1]. Predyspozycje te mogą być być wynikiem zaburzeń procesu rozpuszczania zakrzepów (fibrynolizy) lub zwiększonej tendencji do aktywacji układu krzepnięcia krwi. Istnieje wiele czynników wpływających na ryzyko wystąpienia trombofilii, np. takich jak podeszły wiek, unieruchomienie, operacja, ciąża, doustne środki antykoncepcyjne, terapia hormonalna i stany zapalne. Wśród nich znajdują się również uwarunkowania genetyczne [2].

Jednym z najbardziej znanych genetycznych czynników trobofilii jest mutacja c.20210G>A w obrębie genu odpowiedzialnego za syntezę protrombiny. Szacuje się, że wraz z  czynnikiem V Leiden wykrywana jest u ok 25% pacjentów z zatorowością żylną [3].  Protrombina nazywana jest również czynnikiem II (w numeracji białek biorących udział w procesie krzepnięcia krwi). W kaskadzie reakcji prowadzących do powstania skrzepu ulega aktywacji do trombiny. Aktywna enzymatycznie trombina odpowiada za przekształcnie fibrynogenu do włóknika (fibryny) stanowiącego główny element strukturalny skrzepu oraz aktywuje płytki krwi, tworzące czop płytkowy, zapobiegający wyciekowi krwi poza naczynie (ryc.1.) [2].

Ryc 1. Mechanizm działania układu hemostazy (procesu krzepnięcia krwi i fibrynolizy), rycina zaczerpnięta z publikacji [2].

Mutacja genu protrombiny c.20210G>A została wykryta w 1996 roku przez zespół holenderskich naukowców z uniwersyteckiego szpitala w Leiden, S.R. Poort i współpracowników [4]. Mutacja ta zlokalizowana jest przy końcu 3′ regionu genu nieulegającego translacji (ryc. 2).

Ryc. 2. Mutacja genu protrombiny c.20210G>A, Rycina zaczerpnięta z publikacji [2].

Mutacja ta prowadzi do zwiększonego stężenia protrombiny we krwi, a tym samym przekłada się na większe stężenie jej aktywnej enzymatycznie postaci – trombiny [5]. Szacuje się że wystąpienie jednej kopii zmutowanego genu (heterozygota) podnosi ryzyko np. zakrzepicy żył głębokich 2-3 krotnie, a w przypadku homozygoty wzrasta jeszcze bardziej [6].

Przypadki w których mamy do czynienia z dwoma kopiami zmutowanego genu są bardzo rzadkie, ale podobnie jak heterozygoty cechują się dużą zmiennością pod względem ujawniania się zaburzeń zakrzepowych.  Część nosicieli tej mutacji nie miało nigdy zdarzenia zatorowo-zakrzepowego [7], natomiast inni przeszli je już wielokrotnie.

Mutacja genu protrombiny 20210G>A może mieć również wpływ na ryzyko wystąpienia powikłań w przebiegu ciąży, takich jak stan przedrzucawkowy [8] oraz nawracające poronienia [9].

Kluczowa rola protrombiny w procesie krzepnięcia krwi powoduje, że wszelkie mutacje w obrębie jej genu są potencjalnymi czynnikami ryzyka dla chorób układu krążenia. Zwiększone stężenie protrombiny zostało skorelowane m.in. z ryzykiem wystąpienia zawału serca [10,11] w populacji kaukaskiej, zwłaszcza u pacjentów poniżej 55 roku życia. Mutacja c. 20210G>A przyczynia się również do wystąpienia udaru niedokrwiennego w arteriach mózgowych u dorosłych [12]. Oba z wymienionych schorzeń, które mogą prowadzić w ekstremalnych przypadkach do trwałego zmniejszenia komfortu życia lub nawet śmierci.

Literatura:

  1. Heit JA. Thrombophilia: common questions on laboratory assessment and management. Hematology Am Soc Hematol Educ Program. 2007:127-35. doi: 10.1182/asheducation-2007.1.127. PMID: 18024620.
  2. Bjorn Dahlback. Advances in understanding pathogenic mechanisms of thrombophilic disorders. BLOOD, 1 JULY 2008, VOLUME 112, NUMBER 1, pp 19 – 27.
  3. Jody Lynn Kujovich. Factor V Leiden thrombophilia. Genet Med. 2011 Jan;13(1):1-16.
  4. R. Poort, F.R. Rosendaal, P.H. Reitsma, R.M. Bertina. A common genetic variation in the 3′-untranslated region of the prothrombin gene is associated with elevated plasma prothrombin levels and an increase in venous thrombosis. Blood, 1996 Nov 15;88(10), 3698-703.
  5. Martinelli I, Bucciarelli P, Mannucci PM. Thrombotic risk factors: basic pathophysiology. Crit Care Med. 2010 Feb;38 (2 Suppl): S3-9. doi: 10.1097/CCM.0b013e3181c9cbd9. PMID: 20083911.
  6. Varga EA, Moll S. Cardiology patient pages. Prothrombin 20210 mutation (factor II mutation). Circulation. 2004 Jul 20;110(3):e15-8. doi: 10.1161/01.CIR.0000135582.53444.87. PMID: 15262854.
  7. Bosler D, Mattson J, Crisan D. Phenotypic Heterogeneity in Patients with Homozygous Prothrombin 20210AA Genotype. A paper from the 2005 William Beaumont Hospital Symposium on Molecular Pathology. J Mol Diagn. 2006 Sep;8(4):420-5. doi: 10.2353/jmoldx.2006.060014. PMID: 16931580; PMCID: PMC1867627.
  8. Fatini C, Conti L, Turillazzi V, Sticchi E, Romagnuolo I, Milanini MN, Cozzi C, Abbate R, Noci I. Unexplained infertility: association with inherited thrombophilia. Thromb Res. 2012 May;129(5):e185-8. doi: 10.1016/j.thromres.2012.02.012. Epub 2012 Mar 15. PMID: 22425217.
  9. Nikolaeva MG, Momot AP, Zainulina MS, Yasafova NN, Taranenko IA. Pregnancy complications in G20210A mutation carriers associated with high prothrombin activity. Thromb J. 2021 Jun 5;19(1):41. doi: 10.1186/s12959-021-00289-4. PMID: 34090458; PMCID: PMC8180167.
  10. Pihusch, R., Hiller, E., Buchholz, T., Rogenhofer, N., Hasbargen, U., Thaler, C.J., Lohse, P. and Rübsamen, H. (2001), Thrombophilic Gene Mutations and Recurrent Spontaneous Abortion: Prothrombin Mutation Increases the Risk in the First Trimester. American Journal of Reproductive Immunology, 46: 124-131. https://doi.org/10.1111/j.8755-8920.2001.460202.x
  11. .Rosendaal, F. (2003), Clotting and myocardial infarction: a cycle of insights. Journal of Thrombosis and Haemostasis, 1: 640-642. https://doi.org/10.1046/j.1538-7836.2003.00233.x
  12. Li C, Ren H, Chen H, Song J, Li S, Lee C, Liu J, Cui Y. Prothrombin G20210A (rs1799963) polymorphism increases myocardial infarction risk in an age-related manner: A systematic review and meta-analysis. Sci Rep. 2017 Oct 19;7(1):13550. doi: 10.1038/s41598-017-13623-6. PMID: 29051591; PMCID: PMC5648836.
  13. Chiasakul T, De Jesus E, Tong J, Chen Y, Crowther M, Garcia D, Chai-Adisaksopha C, Messé SR, Cuker A. Inherited Thrombophilia and the Risk of Arterial Ischemic Stroke: A Systematic Review and Meta-Analysis. J Am Heart Assoc. 2019 Oct;8(19):e012877. doi: 10.1161/JAHA.119.012877. Epub 2019 Sep 24. PMID: 31549567; PMCID: PMC6806047.

MASZ WĄTPLIWOŚCI/PYTANIA, ZADAJ JE PONIŻEJ, A MY PO KONSULTACJI ZE SPECJALISTAMI ODPOWIEMY NA TWOJE PYTANIE!

    Protrobina c.20210G>A. Genetyczny czynnik ryzyka zaburzeń układu krążenia.

    Hubert Salamaga. Tadeusz Pietrucha. Instytut Genomiki i Medycyny Molekularnej, Centrum Medycyny Spersonalizowanej CODE sp. z o.o., Łódź.

    Trombofilia to określenie używane do opisania predyspozycji do powikłań zakrzepowych w naczyniach krwionośnych [1]. Predyspozycje te mogą być być wynikiem zaburzeń procesu rozpuszczania zakrzepów (fibrynolizy) lub zwiększonej tendencji do aktywacji układu krzepnięcia krwi. Istnieje wiele czynników wpływających na ryzyko wystąpienia trombofilii, np. takich jak podeszły wiek, unieruchomienie, operacja, ciąża, doustne środki antykoncepcyjne, terapia hormonalna i stany zapalne. Wśród nich znajdują się również uwarunkowania genetyczne [2].

    Jednym z najbardziej znanych genetycznych czynników trobofilii jest mutacja c.20210G>A w obrębie genu odpowiedzialnego za syntezę protrombiny. Szacuje się, że wraz z  czynnikiem V Leiden wykrywana jest u ok 25% pacjentów z zatorowością żylną [3].  Protrombina nazywana jest również czynnikiem II (w numeracji białek biorących udział w procesie krzepnięcia krwi). W kaskadzie reakcji prowadzących do powstania skrzepu ulega aktywacji do trombiny. Aktywna enzymatycznie trombina odpowiada za przekształcnie fibrynogenu do włóknika (fibryny) stanowiącego główny element strukturalny skrzepu oraz aktywuje płytki krwi, tworzące czop płytkowy, zapobiegający wyciekowi krwi poza naczynie (ryc.1.) [2].

    Ryc 1. Mechanizm działania układu hemostazy (procesu krzepnięcia krwi i fibrynolizy), rycina zaczerpnięta z publikacji [2].

    Mutacja genu protrombiny c.20210G>A została wykryta w 1996 roku przez zespół holenderskich naukowców z uniwersyteckiego szpitala w Leiden, S.R. Poort i współpracowników [4]. Mutacja ta zlokalizowana jest przy końcu 3′ regionu genu nieulegającego translacji (ryc. 2).

    Ryc. 2. Mutacja genu protrombiny c.20210G>A, Rycina zaczerpnięta z publikacji [2].

    Mutacja ta prowadzi do zwiększonego stężenia protrombiny we krwi, a tym samym przekłada się na większe stężenie jej aktywnej enzymatycznie postaci – trombiny [5]. Szacuje się że wystąpienie jednej kopii zmutowanego genu (heterozygota) podnosi ryzyko np. zakrzepicy żył głębokich 2-3 krotnie, a w przypadku homozygoty wzrasta jeszcze bardziej [6].

    Przypadki w których mamy do czynienia z dwoma kopiami zmutowanego genu są bardzo rzadkie, ale podobnie jak heterozygoty cechują się dużą zmiennością pod względem ujawniania się zaburzeń zakrzepowych.  Część nosicieli tej mutacji nie miało nigdy zdarzenia zatorowo-zakrzepowego [7], natomiast inni przeszli je już wielokrotnie.

    Mutacja genu protrombiny 20210G>A może mieć również wpływ na ryzyko wystąpienia powikłań w przebiegu ciąży, takich jak stan przedrzucawkowy [8] oraz nawracające poronienia [9].

    Kluczowa rola protrombiny w procesie krzepnięcia krwi powoduje, że wszelkie mutacje w obrębie jej genu są potencjalnymi czynnikami ryzyka dla chorób układu krążenia. Zwiększone stężenie protrombiny zostało skorelowane m.in. z ryzykiem wystąpienia zawału serca [10,11] w populacji kaukaskiej, zwłaszcza u pacjentów poniżej 55 roku życia. Mutacja c. 20210G>A przyczynia się również do wystąpienia udaru niedokrwiennego w arteriach mózgowych u dorosłych [12]. Oba z wymienionych schorzeń, które mogą prowadzić w ekstremalnych przypadkach do trwałego zmniejszenia komfortu życia lub nawet śmierci.

    Literatura:

    1. Heit JA. Thrombophilia: common questions on laboratory assessment and management. Hematology Am Soc Hematol Educ Program. 2007:127-35. doi: 10.1182/asheducation-2007.1.127. PMID: 18024620.
    2. Bjorn Dahlback. Advances in understanding pathogenic mechanisms of thrombophilic disorders. BLOOD, 1 JULY 2008, VOLUME 112, NUMBER 1, pp 19 – 27.
    3. Jody Lynn Kujovich. Factor V Leiden thrombophilia. Genet Med. 2011 Jan;13(1):1-16.
    4. R. Poort, F.R. Rosendaal, P.H. Reitsma, R.M. Bertina. A common genetic variation in the 3′-untranslated region of the prothrombin gene is associated with elevated plasma prothrombin levels and an increase in venous thrombosis. Blood, 1996 Nov 15;88(10), 3698-703.
    5. Martinelli I, Bucciarelli P, Mannucci PM. Thrombotic risk factors: basic pathophysiology. Crit Care Med. 2010 Feb;38 (2 Suppl): S3-9. doi: 10.1097/CCM.0b013e3181c9cbd9. PMID: 20083911.
    6. Varga EA, Moll S. Cardiology patient pages. Prothrombin 20210 mutation (factor II mutation). Circulation. 2004 Jul 20;110(3):e15-8. doi: 10.1161/01.CIR.0000135582.53444.87. PMID: 15262854.
    7. Bosler D, Mattson J, Crisan D. Phenotypic Heterogeneity in Patients with Homozygous Prothrombin 20210AA Genotype. A paper from the 2005 William Beaumont Hospital Symposium on Molecular Pathology. J Mol Diagn. 2006 Sep;8(4):420-5. doi: 10.2353/jmoldx.2006.060014. PMID: 16931580; PMCID: PMC1867627.
    8. Fatini C, Conti L, Turillazzi V, Sticchi E, Romagnuolo I, Milanini MN, Cozzi C, Abbate R, Noci I. Unexplained infertility: association with inherited thrombophilia. Thromb Res. 2012 May;129(5):e185-8. doi: 10.1016/j.thromres.2012.02.012. Epub 2012 Mar 15. PMID: 22425217.
    9. Nikolaeva MG, Momot AP, Zainulina MS, Yasafova NN, Taranenko IA. Pregnancy complications in G20210A mutation carriers associated with high prothrombin activity. Thromb J. 2021 Jun 5;19(1):41. doi: 10.1186/s12959-021-00289-4. PMID: 34090458; PMCID: PMC8180167.
    10. Pihusch, R., Hiller, E., Buchholz, T., Rogenhofer, N., Hasbargen, U., Thaler, C.J., Lohse, P. and Rübsamen, H. (2001), Thrombophilic Gene Mutations and Recurrent Spontaneous Abortion: Prothrombin Mutation Increases the Risk in the First Trimester. American Journal of Reproductive Immunology, 46: 124-131. https://doi.org/10.1111/j.8755-8920.2001.460202.x
    11. .Rosendaal, F. (2003), Clotting and myocardial infarction: a cycle of insights. Journal of Thrombosis and Haemostasis, 1: 640-642. https://doi.org/10.1046/j.1538-7836.2003.00233.x
    12. Li C, Ren H, Chen H, Song J, Li S, Lee C, Liu J, Cui Y. Prothrombin G20210A (rs1799963) polymorphism increases myocardial infarction risk in an age-related manner: A systematic review and meta-analysis. Sci Rep. 2017 Oct 19;7(1):13550. doi: 10.1038/s41598-017-13623-6. PMID: 29051591; PMCID: PMC5648836.
    13. Chiasakul T, De Jesus E, Tong J, Chen Y, Crowther M, Garcia D, Chai-Adisaksopha C, Messé SR, Cuker A. Inherited Thrombophilia and the Risk of Arterial Ischemic Stroke: A Systematic Review and Meta-Analysis. J Am Heart Assoc. 2019 Oct;8(19):e012877. doi: 10.1161/JAHA.119.012877. Epub 2019 Sep 24. PMID: 31549567; PMCID: PMC6806047.

    MASZ WĄTPLIWOŚCI/PYTANIA, ZADAJ JE PONIŻEJ, A MY PO KONSULTACJI ZE SPECJALISTAMI ODPOWIEMY NA TWOJE PYTANIE!

      Masz pytania? Skontaktuj się z nami!

      887-220-088 / 42-207-77-66

      ul. Juliana Tuwima 15 lok. U4
      90-010 Łódź.
      © Centrum Medyczne Code 2021